細(xì)菌和抗菌藥相關(guān)概念解析
發(fā)布時(shí)間：[2015-11-25] 查看次數(shù)：2753
細(xì)菌和抗菌藥相關(guān)概念解析
抗菌藥在人醫(yī)和獸醫(yī)臨床的使用已經(jīng)接近70多年，正是得益于抗菌藥的使用，普通感染已經(jīng)不能再威脅到咱們和動(dòng)物的生命。此外，咱們的公共衛(wèi)生水平有了很大提高、住院治療和手術(shù)也更為有效，而動(dòng)物的健康和產(chǎn)量也大幅度提高。這種對(duì)藥物的依賴使咱們?nèi)〉昧司薮蟮倪M(jìn)步，但目前這種方式已經(jīng)被大家認(rèn)識(shí)到可能存在問(wèn)題。例如在這種方式下，大家將動(dòng)物過(guò)度密集的會(huì)集到一塊飼養(yǎng)，而忽略了一些基本的生物安全措施，如動(dòng)物的健康狀態(tài)、人員和運(yùn)輸工具的攜帶風(fēng)險(xiǎn)等造成了一些疾病的爆發(fā)。 在上述方式下，近年來(lái)咱們面臨的一個(gè)首要問(wèn)題是藥物耐藥性的發(fā)展，其中首要是指針對(duì)人的耐藥性，也有很少是指獸藥的耐藥性。同時(shí)，大家對(duì)新藥研發(fā)的投入大幅度下降，而這些投入將會(huì)開(kāi)發(fā)出能夠替代已經(jīng)出現(xiàn)耐藥的藥物。這篇文章的首要意圖是讓大家明確抗菌藥的作用機(jī)制，以使大家能夠更好理解藥物在人醫(yī)和獸醫(yī)使用中所面臨的困境。防霉片 界說(shuō) 這篇文章中提到的抗菌藥是指能夠作用于任何微生物，如細(xì)菌、真菌、支原體、寄生蟲和病毒等，由自然界自然發(fā)生（如青霉素和四環(huán)素）或化學(xué)合成（如磺胺藥和氟喹諾酮類藥物）獲得的物質(zhì)。 自然發(fā)生的物質(zhì)是由發(fā)酵構(gòu)成，被稱為抗生素，它能夠作用于多數(shù)細(xì)菌和支原體，以及一部分真菌和寄生蟲如球蟲等�？股啬軌蚪�(jīng)過(guò)人為操作，如添加側(cè)鏈或輕微改動(dòng)其化學(xué)結(jié)構(gòu)等方式來(lái)增強(qiáng)它們的抗菌活性或抗菌譜。其中最為典型的例子即是將青霉素變?yōu)榘逼S西林或阿莫西林，這類抗生素稱為半合成抗生素。 大部分針對(duì)耐藥性的報(bào)告都是針對(duì)細(xì)菌�？辜�(xì)菌藥包括抗生素和慣例概念中的抗菌藥。抗病毒藥、抗真菌藥和抗球蟲藥等也是針對(duì)它們所作用的對(duì)象不同進(jìn)行的具體分類。這篇文章將首要會(huì)集討論抗細(xì)菌藥。防霉片 作用 一些抗細(xì)菌藥的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，被稱為抑菌藥。四環(huán)素這種在獸醫(yī)臨床中使用最廣泛的藥物（在英國(guó)占到45%）即是一個(gè)很好的抑菌藥，它能控制和減少細(xì)菌感染，幫助機(jī)體恢復(fù)免疫機(jī)能。有些藥物在低濃度使用時(shí)是抑菌藥，但高濃度使用時(shí)就變?yōu)闅⒕�，如氟苯尼考和泰妙菌素這些作用于細(xì)菌和支原體的藥物即是如此。別的抗細(xì)菌藥的作用機(jī)制是殺菌，如氟喹諾酮類藥物中的恩諾沙星和麻保沙星以及氨基糖苷類藥物中的新霉素、安普霉素、吉他霉素和阿米卡星等能夠直接殺死細(xì)菌。其殺菌效率首要依賴到達(dá)感染部位的藥物濃度，所以它們被稱為濃度依賴型藥物。青霉素和頭孢類抗生素也是一種殺菌藥，依據(jù)其作用機(jī)制它們被稱為時(shí)間依賴型藥物，所以這類藥物使用時(shí)需求與細(xì)菌長(zhǎng)時(shí)間接觸才有效。因?yàn)檫@類藥物能夠殺死細(xì)菌，所以它們深受醫(yī)師喜愛(ài)，因?yàn)獒t(yī)師經(jīng)常要面臨一些能夠?qū)е旅庖呦到y(tǒng)損傷的疾病如HIV、放療或化療以及在器官移植過(guò)程中預(yù)防器官排異反響而主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)反響。在獸醫(yī)臨床上，藥物的免疫抑制程度較弱，但一些病毒能夠抑制豬的免疫系統(tǒng)，如PRRSV和PCV2。 敏感性 細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定中，細(xì)菌在不同濃度的抗細(xì)菌藥中進(jìn)行培養(yǎng)，當(dāng)細(xì)菌在某一濃度下停止生長(zhǎng)時(shí)，此濃度稱為最低抑菌濃度（MIC）；當(dāng)細(xì)菌在某一濃度下被全部殺死時(shí)，此濃度被稱為最低殺菌濃度（MBC），這些目標(biāo)是藥效學(xué)的一部分。對(duì)抑菌藥來(lái)說(shuō)MIC和MBC不完全相同，但對(duì)殺菌藥來(lái)說(shuō)這兩個(gè)目標(biāo)基本共同。依據(jù)這些目標(biāo)咱們就能確定藥物在血液、別的組織液或組織甚至腸內(nèi)容物中達(dá)到有效作用的濃度。許多實(shí)驗(yàn)室儲(chǔ)存了很多細(xì)菌的臨床分離株，并對(duì)它們進(jìn)行了藥物敏感性和耐受性的測(cè)定（見(jiàn)圖1），這些數(shù)據(jù)能夠在必定程度上指導(dǎo)臨床藥物的使用。 細(xì)菌分類 細(xì)菌有許多不同的種屬或型。將它們分類的慣例辦法是培養(yǎng)和染色，一些細(xì)菌喜愛(ài)在空氣或氧氣中生長(zhǎng)，稱為好氧菌，如鏈球菌、葡萄球菌、放線桿菌和巴氏桿菌；一些不需求氧氣生長(zhǎng)，稱為厭氧菌，產(chǎn)氣莢膜梭菌和痢疾密螺旋體即是很好的例證，這類細(xì)菌多發(fā)現(xiàn)于大腸當(dāng)中；還有一些能夠消耗少數(shù)氧氣，被稱為微需氧菌，比如胞內(nèi)勞森菌，它首要生活在小腸末端的結(jié)腸部位；別的細(xì)菌如大腸桿菌和沙門氏菌在兩種環(huán)境條件下都能生活。 另外一種將細(xì)菌分類的辦法是用革蘭氏法染色。G+菌染色呈深藍(lán)色，其中既包括需氧菌又包括厭氧菌，如葡萄球菌和梭菌；G-菌染色呈粉紅或紅色，也包括需氧菌和厭氧菌，如巴氏桿菌、大腸桿菌和螺旋體。細(xì)菌的外形也是分類的一種辦法，如鏈球菌的鏈狀、大腸桿菌的桿狀和螺旋體的螺旋狀。 抗細(xì)菌藥的發(fā)展 青霉素或β-內(nèi)酰胺類抗生素是一個(gè)理解抗細(xì)菌藥進(jìn)化和發(fā)展的很好例證。這類藥物的使用非常成功，占到英國(guó)人類用抗細(xì)菌藥的68%。青霉素的發(fā)現(xiàn)可追溯到1928年，但直到40多年今后才開(kāi)始商業(yè)化使用。青霉素是一種相對(duì)窄譜抗細(xì)菌藥，它能夠作用于G+菌如葡萄球菌和梭菌以及一些G-菌如巴氏桿菌和嗜血桿菌，但對(duì)大腸桿菌或沙門氏菌沒(méi)有任何作用。之后大家經(jīng)過(guò)改動(dòng)青霉素的側(cè)鏈，在60年代研發(fā)出了氨芐青霉素和阿莫西林，經(jīng)過(guò)這種方式將藥物的抗菌譜擴(kuò)展開(kāi)來(lái)，使其成為直到今天為止人類抗生素治療中的慣例藥物。細(xì)菌是一種非常聰明的生物，為了生計(jì)，它們發(fā)生一種酶來(lái)抵抗抗細(xì)菌藥的攻擊，并將藥物破壞。構(gòu)成的這種β-內(nèi)酰胺酶能夠使細(xì)菌存活并在今后的過(guò)程中繼續(xù)抵抗藥物的攻擊，這就使得抗生素不能長(zhǎng)久有效。為了對(duì)抗這種β-內(nèi)酰胺酶，80年代大家研發(fā)出了一種能夠結(jié)合和中和這種酶的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑——克拉維酸。此后的35年時(shí)間里，這兩種成分的結(jié)合在人醫(yī)和獸醫(yī)臨床上取得了非常好的效果。 葡萄球菌同樣能夠發(fā)生青霉素酶，1960年研發(fā)出了一種能夠耐受青霉素酶的異噁唑青霉素甲氧西林，這種藥物被使用于男性葡萄球菌感染的治療，直到大家發(fā)現(xiàn)葡萄球菌能夠經(jīng)過(guò)別的途徑發(fā)生對(duì)藥物的耐受性，這種耐受性的機(jī)制是細(xì)菌能夠改動(dòng)細(xì)胞壁上與青霉素結(jié)合的位點(diǎn)即青霉素結(jié)合蛋白（PBP），由此導(dǎo)致藥物不能作用于細(xì)菌而使細(xì)菌存活下來(lái)，發(fā)生了甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌（MRSA），這種細(xì)菌最早在1968年發(fā)現(xiàn)于一名男性病人身上，今后發(fā)展成人醫(yī)臨床上首要的問(wèn)題，近來(lái)在歐洲的豬場(chǎng)、農(nóng)民和獸醫(yī)中也越來(lái)越多的面臨這種首要的社會(huì)問(wèn)題。這種耐受性機(jī)制的出現(xiàn)意味著所有β-內(nèi)酰胺類藥物都對(duì)MRSA無(wú)效，因此需求使用別的類藥物如粘肽類中的萬(wàn)古霉素和噁唑酮類中的利奈唑胺等。在獸醫(yī)臨床上，因?yàn)?0年代有少數(shù)報(bào)道指出在奶中發(fā)現(xiàn)了MRSA，因此開(kāi)始使用氯唑西林來(lái)治療奶牛的乳房炎。 青霉素類抗菌譜的另一方面擴(kuò)大是增強(qiáng)了其對(duì)綠膿桿菌的抗菌活性，這是一種G-好氧菌、是人類疾病中最難治療的一種，它首要導(dǎo)致人的肺炎，脲基類青霉素哌拉西林即是針對(duì)此病研發(fā)的。1984年研究人員報(bào)道了在人醫(yī)臨床上的一種新型抗細(xì)菌藥——碳青霉烯，能夠作用于一些G-菌的感染如克雷伯氏菌肺炎和綠膿桿菌。此類藥物中的亞胺培南和美羅培南一直以來(lái)具有非常好的效果，但是目前在歐洲、美國(guó)和亞洲的一些區(qū)域出現(xiàn)了碳青霉烯的耐藥菌株。目前這類藥物還沒(méi)有允許在獸醫(yī)臨床使用。 頭孢類抗生素 β-內(nèi)酰胺類抗生素的最新發(fā)展是頭孢菌素的出現(xiàn)（見(jiàn)表2），這種藥物具有青霉素酶耐受性，第一代頭孢類藥物具有與氨芐青霉素相似的抗菌活性。頭孢噻吩是60年代的第一個(gè)頭孢藥物，此后相繼出現(xiàn)了頭孢氨芐和頭孢拉定，這些藥物被稱為第一代頭孢類藥物，目前已經(jīng)發(fā)展到第5代頭孢，雖然很多沒(méi)有在獸醫(yī)中使用，但許多用來(lái)治療奶牛的乳房炎。不同代次的頭孢菌素間存在一些穿插，第四代和第五代之間的首要方面沒(méi)有很多不同。頭孢噻呋（第3代）和頭孢喹肟（第4代）是使用在豬上的兩個(gè)首要注射劑。第一代和第三代頭孢菌素的抗菌譜有很大區(qū)別，特別是在人醫(yī)臨床上二者的差異顯著。目前大家比較擔(dān)心動(dòng)物上存在的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）耐藥菌能夠穿插傳染到人類，穿插傳染的程度盡管非常小，但這些藥物在獸醫(yī)臨床上使用時(shí)應(yīng)該非常慎重。因?yàn)橐呀?jīng)在禽類上發(fā)現(xiàn)了很多ESBLs，因此歐洲已經(jīng)禁止在禽類上使用頭孢菌素。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦曾與頭孢菌素一起使用來(lái)中和ESBLs，但這些均沒(méi)有起到很好的效果，所以耐藥性是頭孢類藥物的重要問(wèn)題。這篇文章使用了很多文字來(lái)描繪β-內(nèi)酰胺類藥物是因?yàn)樗鼈儗?duì)人醫(yī)和獸醫(yī)都非常重要。在過(guò)去多年中，大家對(duì)頭孢類藥物的改進(jìn)首要會(huì)集于擴(kuò)展它們的抗菌譜、改動(dòng)它們的抗菌機(jī)理和抵抗耐藥性。目前咱們已經(jīng)進(jìn)入了一個(gè)抗菌藥特別是β-內(nèi)酰胺類藥物的新時(shí)代，讓咱們等待未來(lái)10年在對(duì)抗耐藥性方面有突破性的發(fā)展。防霉片
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